Anti-kreftvirus passer til tumorreseptor som en "nøkkel i en lås".’

Studien, publisert i Et team av MIT-forskere fant en vei rundt det i oktober 29, 2018, gir de første detaljerte bildene av hvordan den komplekse Seneca-dalen virus dannes med sin foretrukne reseptor. Forskerne brukte kryo-elektronmikroskopi for å ta bilder av over 7000 partikler og gjengitt strukturen i høy oppløsning. De spår at resultatene deres vil hjelpe forskere med å utvikle viruset, og andre virale legemiddelkandidater, for klinisk bruk.

“Hvis du har et virus som retter seg mot kreftceller og ingenting annet, det er det ultimate kreftbekjempelsesverktøyet,” sa prof. Mattias Wolf, hovedetterforsker ved Molecular Cryo-Electron Microscopy Unit ved OIST og co-senior forfatter av studien. “Jeg forventer at denne studien vil føre til innsats for å designe virus for kreftbehandling.”

Målretting mot to tredjedeler av kreft hos mennesker

De siste årene, såkalte “viroterapi” har vokst frem som en ny gren av kreftimmunterapi. Antikreftvirus har en tendens til å målrette svulster mens de skåner de friske cellene rundt dem, og mange finnes allerede i naturen. Forskere jakter på disse kreftmorderne, studere angrepsstrategiene deres, og optimalisere deres effektivitet gjennom genetisk modifikasjon. U.S. Food and Drug Administration har allerede godkjent én viral terapi for å behandle stadium IV melanom, og andre virale legemiddelkandidater virker lovende i kliniske studier.

Seneca Valley-virus skiller seg ut som en potensiell viroterapi av én viktig årsak - det retter seg selektivt mot en reseptor funnet belegg tumorceller i over 60 prosent av kreft hos mennesker. Reseptoren, kjent som ANTXR1, kommer kun til uttrykk på svulster, men den har en fetter som bare vises på sunt vev, kalt ANTXR2. Seneca Valley-virus binder seg ikke til den lignende reseptoren på friske celler - det viser bare sterk affinitet for ANTXR1. Studiens forfattere ønsket å vite hvorfor.

“Forskjellene mellom de to reseptorene er subtile, men likevel, disse subtile forskjellene gjør at den ene binder viruset med høy affinitet mens den andre ikke gjør det,” sa Ulv. Forskerne fant at det ytre skallet til Seneca Valley-viruset låser seg tett til spesifikke strukturelle trekk ved ANTXR1 - funksjoner som ikke er bevart i ANTXR2. “Komponentene må passe sammen som en nøkkel i en lås – dette er et høyt utviklet system hvor alt passer perfekt.”

Et cryo-EM-kart over den reseptordekorerte kapsiden der en enkelt protomer ble erstattet med atommodellen. Seneca Valley Virus kapsidproteiner er vist i blått, grønn, og rødt, og ANTXR1-reseptoren er vist i magenta. Kreditt: OIST og University of Otago

Utforme en optimal kreftbehandling

Seneca Valley-viruset har allerede demonstrert sine kreftbekjempende evner i kliniske fase I-studier i pediatriske solide svulster og fase II-studier i småcellet lungekreft. Men det er ett problem: Kroppen bygger opp immunitet mot viruset i løpet av tre uker og knuser insekten før arbeidet er ferdig.

“Hvis du gir et virus som vaksine, du vil ha en immunrespons – der, målet er å ødelegge viruset,” sa Ulv. “I dette tilfellet, du vil ha det motsatte. Du vil at viruset skal unnslippe immunsystemet, fortsette å replikere og drepe kreftcellene.”

“Ved å se på denne strukturen, vi kan lære hvilken del av viruset som er avgjørende for å binde seg til reseptoren og hvilken som ikke er det,” sa prof. Mihnea Bostina, den akademiske direktøren for Otago Center for Electron Microscopy ved University of Otago og medseniorforfatter av studien. “Hvis vi ønsker å gjøre viruset "bedre".,’ vi kan prøve å endre de ikke-essensielle delene for å unnslippe virkningen av immunsystemet mens vi lar den essensielle delen være intakt.”

Med dypere forståelse av hvordan viruset fungerer, forskere kan være i stand til å overliste kroppens immunsystem og beskytte deres mektige kreftdreper. I prinsippet, Seneca Valley-virus kan også modifiseres for å gjenkjenne forskjellige reseptorer, sa ulv, gjør det til et bredt anvendelig våpen i kampen mot kreft.

“Jeg har alltid vært fascinert av måter vi kan bruke naturlig forekommende mikroorganismer til vår fordel,” sa Nadishka Jayawardena, en doktorgradsstudent ved University of Otago og førsteforfatter av studien. “Å kunne jobbe med et virus som kan drepe kreft er veldig givende, spesielt å vite at funnene våre en dag potensielt kan føre til å takle et stort globalt helseproblem.”

Kilde: medicalxpress.com,

Okinawa Institute of Science and Technology