Spredningen av kreftceller ble bestemt med ny modell utviklet ved YSPH

Forskere ved Yale School of Public Health har oppdaget et matematisk forhold som kaster nytt lys over hvor raskt kreftceller muterer og hvorfor noen overlever og formerer seg raskt., andre gjør det ikke.

Fotokreditt: iStock

Oppdagelsen av medlemmer av laboratoriet til Jeffrey Townsend, Ph.D., Elihu-professoren i biostatistikk og i økologi og evolusjonsbiologi, vil gjøre det mulig å utføre essensielle beregninger som bestemmer det sannsynlige omfanget av kreftceller etter hvert som de utvikler seg.

Funnet har implikasjoner for beslutningstaking for presisjonsmedisinske tumortavler, valg og utforming av kliniske studier, utvikling av legemidler og grunnforskningsprioritering.

Studien er publisert i Journal of the National Cancer Institute.

"For fortiden 10 år har vi vært i stand til å beregne ut fra tumorsekvensering hvilke muterte gener som er vinnere og tapere - hvilke muterte gener som hjelper kreften til å overleve og reprodusere, og som ikke gjør noe,sa Townsend. "Men vi har ikke vært i stand til å beregne deres krefteffektstørrelse– hvor viktig en mutasjon er sammenlignet med en annen. Nå kan vi."

Et hovedmål med kreftbiologi er å ikke bare identifisere de viktige og uviktige genene for utviklingen av kreft, men for å bestemme den relative betydningen av hver cellulær mutasjon for overlevelse og spredning av kreftceller og, til syvende og sist, hva det betyr for pasienten, Townsend forklarte.

I studien, forskerne estimerte effektstørrelsene til alle tilbakevendende enkeltnukleotidvarianter i 22 hovedtyper av kreft, og kvantifiserte den relative betydningen av hver.

Tumorsekvenseringsstudier har vanligvis rapportert hvor hyppige mutasjoner sees og et statistisk mål (en P verdi) som indikerer om genet er overbelastet med mutasjoner over all forventning, begge viktige tiltak. derimot, ingen av målene er en effektstørrelse for kreft. Ingen av målene kommuniserer hvor viktig genet er for tumorgenese og kreftsykdom. For å kvantifisere krefteffektstørrelsen, Townsend og kolleger delte ned frekvensen som en mutasjon er observert i svulster i to medvirkende faktorer: baseline mutasjonshastigheten, og graden av seleksjon for mutasjonen i kreftlinjen. Både mutasjon og seleksjon bidrar til frekvensen av varianter blant celler. Townsend og kolleger var i stand til å bruke forskjellige genomskaladata for å beregne mutasjonshastigheten. Ved i hovedsak å dele ut bidraget fra mutasjon fra frekvensen som mutasjoner ble observert i svulster, de viste hvordan man beregner krefteffektstørrelsen

Townsend krediterer gjennombruddet til innsikt som kommer fra å ha bakgrunn i evolusjonsbiologi. "I kreftverdenen har fokuset alltid vært på mutasjonsrater, fokuset i evolusjonsbiologien har vært på prosessen med naturlig utvalg på disse mutasjonene. Kvantifiseringen av krefteffektstørrelser er et godt eksempel på hvordan tverrfaglig forskning ikke bare er nyttig, men avgjørende for vitenskapelig fremgang," han sa.

Hvorfor er krefteffektstørrelsen viktig? Townsend bruker et eksempel på en svulst, hvorfra en DNA-sekvens viser at to gener som er kjent for å være relatert til kreft har mutert. Det er to svært effektive medikamenter rettet mot disse eksakte mutasjonene, men ingen kliniske studier har blitt utført for å sammenligne dem.

"Ved å se på kreft gjennom evolusjonens linse kan vi utnytte rikdommen av molekylære data som er tilgjengelig gjennom tumor-DNA-sekvensering for både å bedre forstå hva som driver kreft og for å utvide og foredle evolusjonsteorien,sa Vincent Cannataro, Ph.D., en postdoktor og studiens første forfatter.

Studien ble medforfatter av Stephen Gaffney, Ph.D., en førsteamanuensis forsker ved Yale School of Public Health. Forskningen ble finansiert av et stipend fra Gilead Sciences, Inc.

Kilde: publichealth.yale.edu, av Elisabeth Reitman