Registrer deg nå

Logg Inn

Mistet Passord

Mistet passordet ditt? Vennligst skriv inn E-postadressen din. Du vil motta en lenke og opprette et nytt passord via e-post.

Legg til innlegg

Du må logge inn for å legge til innlegget .

Legg til spørsmål

Du må logge inn for å stille et spørsmål.

Logg Inn

Registrer deg nå

Velkommen til Scholarsark.com! Registreringen din gir deg tilgang til å bruke flere funksjoner på denne plattformen. Du kan stille spørsmål, gi bidrag eller gi svar, se profiler til andre brukere og mye mer. Registrer deg nå!

Aktiverer en ny forståelse av genregulering

Regulering av genuttrykk - slå gener på eller av, øke eller redusere uttrykket deres - er avgjørende for å definere celleidentitet under utvikling og koordinere cellulær aktivitet gjennom cellens levetid. Den vanlige modellen for genregulering forestiller cellens kjerne som et stort rom der molekyler som er involvert i DNA-transkripsjon flyter rundt tilsynelatende tilfeldig til de snubler over en DNA-sekvens eller annet transkripsjonsmaskineri som de kan binde seg til., med andre ord, en tilfeldig tilnærming.

Dette paradigmet blir endret, derimot, som i løpet av de siste årene har forskere oppdaget at i stedet for å være amorfe rom avhengig av tilfeldige kollisjoner, celler deler faktisk prosessene sine inn i diskrete membranløse strukturer for å samle relevante molekyler, og dermed bedre koordinere deres interaksjoner. Forskning fra laboratoriet til Whitehead Institute-medlem Richard Young og andre tidligere i år rapporterte at slik oppdeling er avgjørende, tidligere uobserverte aspekter ved genregulering.

Den vanlige modellen for genregulering forestiller cellens kjerne som et stort rom der molekyler involvert i DNA-transkripsjon flyter rundt tilsynelatende tilfeldig. Bildekreditt: Steven Lee/Whitehead Institute, MED

Den vanlige modellen for genregulering forestiller cellens kjerne som et stort rom der molekyler involvert i DNA-transkripsjon flyter rundt tilsynelatende tilfeldig. Bildekreditt: Steven Lee/Whitehead Institute, MED

Den siste forskningen fra Youngs laboratorium, publisert på nett i journalen Celle, går videre i hvordan slik kompartmentalisering hjelper til med å orkestrere transkripsjonsregulering ved å avsløre rollen til aktiveringsdomenet, en del av transkripsjonsfaktorer som tidligere var innhyllet i mystikk. En side av transkripsjonsfaktorer, som inneholder DNA-bindingsdomenet, binder seg til et DNA-område nær et gen. Den andre enden, kalt aktiveringsdomenet, fanger deretter molekyler som påvirker genuttrykk, forankring av transkripsjonsmaskineriet nær genet.

Dette siste arbeidet avslører at aktiveringsdomener gjør jobben sin ved å smelte sammen med andre transkripsjonsproteiner for å danne væske små dråper nær genene de regulerer. Prosessen der molekylene danner et distinkt væskerom i cellens miljø - som olje som nekter å blandes med eddik i en salatdressing - kalles faseseparasjon.

En slik utviklet forståelse av genregulering har enorme implikasjoner for medisin og medikamentoppdagelse, ettersom feil i genregulering er nøkkelkomponenter i mange sykdommer, inkludert kreft. Den nye modellen kan bidra til å belyse hvordan sykdommer kobler til reguleringsmekanismer og hvordan terapeutiske intervensjoner kan avhjelpe slik dysregulering. Transkripsjonsfaktorer har tradisjonelt vært vanskelig å målrette terapeutisk, og den ufullstendige forståelsen av deres struktur og funksjon kan ha vært en del av årsaken.

"Transkripsjonsregulering er viktig for enhver menneskelig funksjon, fra celledifferensiering til utvikling til cellevedlikehold,” sier Ann Boija, med-førsteforfatter og postdoktor i Youngs laboratorium. "Til tross for dette har strukturen og funksjonen til aktiveringsdomenet på transkripsjonsfaktorene blitt dårlig forstått."

De fleste proteiner setter seg i definerte tredimensjonale strukturer og kan bare binde seg med andre molekyler som passer dem perfekt i en spesifikk orientering, som en nøkkel i en lås. Aktiveringsdomenene til transkripsjonsfaktorproteiner, derimot, inneholder det som er kjent som iboende uordnede områder, som oppfører seg mer som tråder av kokt spaghetti, floker seg tilfeldig inn i fleksible former. Denne lidelsen lar molekylene binde seg på mange punkter, skaper et dynamisk nettverk av løse forbindelser som ser ut til å utløse faseseparasjon.

«Jeg har undervist i regulatorisk biologi i flere tiår ved å bruke inspirasjon fra lås-og-nøkkel-strukturer. De er elegante, og lett å visualisere og modellere, men de forteller ikke hele historien,sier Young, som også er professor i biologi ved MIT. "Faseskille var den manglende delen."

I eksperimenter med en rekke transkripsjonsfaktorer, Boija og medforfatter Isaac Klein, en postdoktor i Youngs laboratorium og medisinsk onkologistipendiat ved Dana-Farber Cancer Institute, fant ut at transkripsjonsfaktorene samsvarte med Mediator, et molekyl som hjelper til med å aktivere gener, og fase separert i dråper, og at denne prosessen var assosiert med genaktivering. Transkripsjonsfaktorene de undersøkte inkluderte OCT4, som er viktig for å opprettholde tilstanden til embryonale stamceller; østrogenreseptoren (ER), som spiller en rolle i brystkreft; og GCN4, en godt studert modelltranskripsjonsfaktor i gjær.

"Vi fant en sammenheng mellom genaktivering og faseseparasjon over et bredt spekter av sammenhenger," sier Klein, antyder at denne mekanismen er et vanlig trekk ved transkripsjonsregulering.

Oppdagelsen har implikasjoner for mange sykdommer, slik som kreft, der kreftgener kan bruke faseseparerte dråper for å øke uttrykket deres. Nye terapeutiske tilnærminger kan fokusere på å løse opp dråpene, og medikamentoppdagelse kan inkludere testing av hvordan stoffet - eller målmolekylet - oppfører seg inne versus utsiden av dråpene. Denne nye modellen for hvordan transkripsjonsfaktorer fungerer, omskriver ikke bare forståelsen av transkripsjonsregulering, det åpner nye veier for medikamentoppdagelse og terapeutiske tilnærminger.


Kilde: www.technology.org, av Greta Friar

Om Marie

Legg igjen et svar