Mutante celler koloniserer vevene våre i løpet av livet, forskere har avdekket

Når vi når middelalderen, mer enn halvparten av spiserøret hos friske mennesker har blitt overtatt av celler som bærer mutasjoner i kreftgener, forskere har avdekket. Ved å studere normalt spiserørsvev, forskere ved Wellcome Sanger Institute, MRC Cancer Unit, University of Cambridge og deres samarbeidspartnere avdekket en skjult verden av mutasjoner og evolusjon i vevet vårt når vi eldes.

Resultatene, publisert i dag (18 oktober) i Vær oppmerksom på at søknadsfrister og annen informasjon gitt på denne siden kan endres når som helst vise hvordan mutante celler muterer og konkurrerer med hverandre gjennom livet, og bare de sterkeste mutasjonene overlever.

Hver person akkumulerer genetiske endringer, eller mutasjoner, gjennom hele livet. Disse mutasjonene i normalt vev, kalt somatiske mutasjoner, er nøkkelen til å forstå de første trinnene til kreft og bidrar sannsynligvis til aldring, men er ukjent territorium på grunn av tekniske begrensninger.

For første gang, forskere har avdekket det i gjennomsnitt, friske celler i spiserøret bærer på minst flere hundre mutasjoner per celle hos mennesker i tjueårene, stiger til overs 2,000 mutasjoner per celle senere i livet. Bare mutasjoner i et dusin eller så gener ser imidlertid ut til å ha betydning, da disse gir cellene et konkurransefortrinn som lar dem ta over vevet og danne et tett lappeteppe av mutasjoner.

Professor Phil Jones, felles hovedforfatter fra Wellcome Sanger Institute og MRC Cancer Unit, Universitetet i Cambridge, sa: “Under mikroskopet, spiserørsvevet så helt normalt ut – det kom fra friske individer som ikke hadde tegn til kreft. Etter å ha studert genetikken ble vi sjokkert over å se at den sunne spiserøret var full av mutasjoner. Vi oppdaget at når en person når middelalderen, de har sannsynligvis mer mutant enn normale celler.”

Teamet brukte målrettet og helgenomsekvensering for å kartlegge grupper av mutante celler i normalt spiserørsvev fra ni individer i alderen 20 til 75 år. Individene’ øsofagusvev ble ansett som sunt da ingen av giverne hadde en kjent historie med øsofaguskreft, tok heller ikke medisiner for problemer knyttet til spiserøret.

Studien kaster også nytt lys over mutasjonene som finnes i den plateepitelformede spiserørskrefttypen. Ett mutert gen, TP53, som finnes i nesten alle kreft i spiserøret er allerede mutert inn 5-10 prosent av normale celler, antyder at kreft utvikler seg fra denne minoriteten av celler.

I motsetning, mutasjoner i NOTCH1-genet, kjent for å kontrollere celledeling, ble funnet i nesten halvparten av alle celler i normal esophagus ved middelalder, er flere ganger mer vanlig i normalt vev enn kreft. Denne observasjonen antyder at forskere må revurdere rollen til noen gener som gjentar muteres i kreft i lys av mutasjoner i normalt vev, og øker muligheten for at NOTCH1-mutasjonen til og med kan beskytte celler mot kreftutvikling.

Dr. Jo Fowler, felles førsteforfatter fra Wellcome Sanger Institute, sa: “I årevis har vi sekvensert kreftgenomer og sett etter gener som ofte er mutert på tvers av pasienter. Vi antok at de vanlige mutasjonene er de som driver kreften. derimot, nå vi har sett på normalt vev, ble vi overrasket over å finne at et gen som vanligvis er assosiert med spiserørskreft, HAKK 1, var mer mutert i normale celler enn kreftceller. Disse resultatene tyder på at forskere kan trenge å revurdere rollen til enkelte kreftgener i lys av sekvensering av normalt vev.”

Oppdagelsen om at normal aldret spiserør er et tett lappeteppe av mutante celler som bærer mutasjoner tidligere knyttet til spiserørskreft har viktige implikasjoner. Det gir innsikt i nøkkelen gener som kontrollerer celleadferd i normalt vev. Det gir også et vindu inn i de første trinnene i utviklingen av enkelte kreft i spiserøret, som antas å oppstå fra disse mutante cellene, og vil være informativ for dagens forskningsinnsats på tidlig oppdagelse av kreft.

Dr. Inigo Martincorena, felles hovedforfatter fra Wellcome Sanger Institute, sa: “Vi har funnet ut at genetiske mutasjoner assosiert med kreft er utbredt i normalt vev, avsløre hvordan våre egne celler muterer, konkurrere og utvikle seg for å kolonisere vevet vårt når vi blir eldre. Gitt viktigheten av disse mutasjonene for kreft, det er bemerkelsesverdig at vi har vært uvitende om omfanget av dette fenomenet til nå. Mens arbeidet belyser tidlig kreftutvikling, det reiser også mange spørsmål om hvordan disse mutasjonene kan bidra til aldring og andre sykdommer, åpner interessante veier for fremtidig forskning.”

Professor Karen Vousden, sjefforsker ved Cancer Research UK, som delfinansierte studiet, sa: “Som kreftforskere, vi kan ikke undervurdere viktigheten av å studere sunt vev. Risikoen for å utvikle kreft øker etter hvert som vi blir eldre, og denne forskningen bringer oss nærmere å avdekke ledetråder i vårt normale vev for å hjelpe oss med å identifisere individer med høyere risiko for sykdommen.

“Denne studien viser at noen genetiske endringer knyttet til kreft er tilstede i overraskende stort antall normale celler. Vi har fortsatt en lang vei å gå for fullt ut å forstå implikasjonene av disse nye funnene, men vi håper at studier som dette en dag vil hjelpe oss med å utvikle målrettede diagnostiske tester. Effektive måter å gå ned i vekt i ansiktet så snart som mulig, kreft i spiserøret er svært vanskelig å behandle, så å oppdage tegn på sykdommen på et tidligst mulig stadium kan utgjøre en stor forskjell for pasientene.”

Kilde:

medicalxpress.com