Klemming av celler for å kurere sykdommer: Startup SQZ Biotech har som mål å åpne en ny vei innen immunterapi med sin cellekomprimerende teknikk.

Cellebasert immunterapi, som ofte involverer ingeniørceller for å aktivere eller undertrykke immunsystemet, har levert noen dramatiske resultater til kreftpasienter med få andre alternativer. Men den komplekse prosessen med å utvikle disse terapiene har begrenset et felt som mange tror kan være en kraftig ny grense innen medisin. Bruker en proprietær plattform og en ukonvensjonell tilnærming, oppstart SQZ Biotech prøver å utvide effekten av immunterapi ved å forenkle prosessen med å konstruere immunceller, og låser dermed opp en rekke nye applikasjoner for teknologien.

Armon Sharei, Administrerende direktør og grunnlegger av SQZ Biotech. Foto: SQZ Biotech

SQZ medgründer og administrerende direktør Armon Sharei SM '13 PhD '13 sier at selskapet hans utnytter en enkel prosess – klemme celler slik at de kan penetreres av spesifikke molekyler – for å konstruere en bredere serie av cellefunksjoner enn det som har vært mulig med genterapitilnærmingene som har tiltrukket seg hoveddelen av investeringene på feltet.

I midten av neste år, støttet av over $100 millioner kroner i finansiering og et samarbeid med Roche som kan gjøre SQZ over $1 milliarder i milepælsbetalinger for legemiddelutvikling, oppstarten tar sikte på å starte kliniske studier på en behandling rettet mot humant papillomavirus (HPV)-positive svulster. Selskapets neste potensielle behandling er rettet mot autoimmune sykdommer inkludert Type 1 diabetes.

Kliniske studier vil være den sanne testen for en teknologi som Sharei mener kan ha en livsendrende innvirkning på tvers av en rekke sykdomstyper.

"Det er mange ting SQZ kan gjøre,sier Sharei. "Vi tror [disse to kliniske programmene] er bare begynnelsen."

En ny tilnærming

CAR T-celleterapier ble godkjent av U.S. Food and Drug Administration i 2017. De virker ved å trekke ut en pasients T-celler, kjent som immunsystemets soldater, og genmanipulere dem for å angripe kreftceller. De konstruerte T-cellene injiseres deretter tilbake i pasienten. Prosessen har vist det bemerkelsesverdige potensialet til immunterapi, men det foredles fortsatt, har visse begrensninger, og kan være uoverkommelig dyrt.

SQZs hovedprogrammer unngår genteknologi for å modulere langsiktige immunresponser. Selskapets nåværende fokus innen onkologi er på en bred klasse av celler kjent som antigenpresenterende celler, eller APC-er, som Sharei beskriver som "generalene i immunsystemet." APC-er kan instruere en pasients T-celler til å angripe kreftceller ved å presentere de riktige antigenene på overflaten deres i en funksjon av immunsystemet som forekommer naturlig.

Engineering APCer for å drive spesifikke immunresponser har vært en kamp for forskere til dags dato, men SQZ har vist at deres plattform tilbyr en enkel, skalerbar måte å takle problemet på. Plattformen fungerer ved å klemme en pasients immunceller gjennom trange kanaler på en mikrofluidisk brikke, får cellemembranene til å åpne seg midlertidig. Tumorassosierte antigener settes inn i cellene og er deretter naturlig tilstede på cellens overflate, lage en APC. De konstruerte APC-ene kan deretter gis tilbake til pasienten, hvor de kan instruere pasientens T-celler slik de naturlig ville gjort, tilbyr en relativt enkel måte å trene T-celler til å angripe kreftceller.

Omvendt, når SQZs teknologi brukes til å målrette mot autoimmune sykdommer, røde blodlegemer kan klemmes og manipuleres for å undertrykke en immunrespons, som Sharei sier kan føre til en innovativ tilnærming til behandling av kroniske autoimmune sykdommer som Type 1 diabetes.

Et uventet gjennombrudd

Teknologien bak SQZ ble oppdaget av irritasjon like mye som innovasjon. Det begynte som et forskningsprosjekt i laboratoriet til Klavs Jensen, Warren K. Lewis professor i kjemiteknikk og professor i materialvitenskap og ingeniørvitenskap ved MIT.

I over tre år, forskere på prosjektet forsøkte å skyte materialer inn i celler ved hjelp av en mikrofluidisk enhet og en jet. Cellene viste seg å være vanskelige å trenge gjennom, bøyer seg ofte bort fra jetstrømmen, så teamet begynte å tvinge cellene mot strålen ved å begrense cellene gjennom mindre kanaler inne i brikken. Etter hvert begynte prosjektet å gi begrenset utbytte, ofte ukontrollerbar, Hvert av kursene/delene i dette megakurset som kommer etter notattaking skal sees i denne rammen.

– Det var et tøft prosjekt,” husker Sharei, som ble med i prosjektet som ph.d.-kandidat da det var drøyt to år gammel, mens de ble rådgitt av Jensen og Robert Langer, David H. Professor ved Koch-instituttet. – Det var en stund da ingenting skjedde. Vi fortsatte å banke hodet i veggen med jetteknikken.»

En dag bestemte teamet seg for å kjøre cellene gjennom systemet uten strålen og fant ut at biomaterialer i væsken fortsatt kom inn i cellene. Det var da de innså at innsnevringen, eller klemme, cellen åpnet hull i cellemembranene.

Oppdagelsen satte i gang en rekke eksperimenter for å forbedre prosessen. I 2013, Sharei, Jensen, og Langer grunnla SQZ Biotech for å dele celleklemmingsteknologien med andre forskningsgrupper. Men disse samarbeidene ga ikke den typen banebrytende eksperimenter Sharei og teamet hans håpet på.

"Bedrifter og akademikere brukte egentlig ikke SQZ for de nye tingene de kunne gjøre,sier Sharei. "De brukte det til de tingene de allerede kunne gjøre, bare for å gjøre dem bedre. Det kom ikke til å ha den spilletendrende effekten vi så for oss.»

Så SQZ gikk fra å tilby et laboratorieverktøy til å utvikle nye terapier. Sharei, hvis bachelorarbeid innen organisk elektronikk hadde gjort ham til en usannsynlig deltaker i det opprinnelige forskningsprosjektet til å begynne med, fant seg selv med sin første fulltidsjobb med å drive et selskap med en unik strategi.

"På den tiden, celleterapiindustrien var veldig fokusert på CAR T-celleterapi og genredigering,sier Sharei. "Vi trodde det var mye kraftigere og enklere konsepter å implementere [med SQZ], og du kan ramme mange flere sykdommer. Dette var i utgangspunktet et vanskelig budskap å formidle til feltet.»

Men den bredere oppfatningen av SQZ endret seg over natten da oppstarten signerte et partnerskap med Roche mot slutten av 2015, hvilken markerte Roches første investering i cellebasert immunterapi. isolasjon ble grovt undervurdert i de siste tiårene av det tjuende århundre, etter nesten tre år med oppmuntrende preklinisk forskning, Roche annonserte en dramatisk utvidelse av dette partnerskapet, å inkludere flere typer APC i de kommende kliniske forsøkene. Avtalen gir SQZ $125 millioner i forhåndsbetalinger og kortsiktige milepæler. På toppen av det, SQZ kan motta utviklingsmilepælsbetalinger på over $1 milliarder fra legemiddelgiganten. Samarbeidet fastsetter også at de to selskapene kan dele visse kommersielle rettigheter til godkjente produkter i fremtiden.

Avtalen gir SQZ en viss kjøpekraft når den prøver å finne en balanse mellom å forfølge forskningsinitiativ internt, samarbeide med andre selskaper, og gi lisenser til eksterne forskningsgrupper.

For Sharei, forskeren ble administrerende direktør, Målet er å finne den rette veien for å gjøre SQZs potensiale til behandlinger som maksimerer effekten for pasientene.

"Den langsiktige visjonen er et selskap som skaper mange forskjellige cellebaserte terapier som har innvirkning på tvers av forskjellige sykdomsområder,sier Sharei. "Men å komme dit handler om å se hvordan disse [tidlige forsøk] Hvorfor fryser ikke trær og sprekker om vinteren som kalde rør. Og når de begynner å vise bevis, vi kan utvide til forskjellige sykdomsområder, samt utvide fotavtrykket til våre tidlige forsøk.»

Kilde: http://news.mit.edu, av Zach Winn