Ny medikamentkombinasjon kan være mer effektiv mot melanom: Kjemikere oppdager en uventet synergi mellom to typer kreftmedisiner

En klasse kreftmedisiner kalt proteinkinasehemmere er en av de mest effektive behandlingene for melanom. derimot, i mange tilfeller, svulster blir til slutt resistente mot stoffene og forårsaker tilbakefall hos pasienten.

En ny studie fra MIT antyder at kombinasjon av kinasehemmere med eksperimentelle legemidler kjent som ribonukleaser kan føre til bedre resultater. I tester med menneskelige kreftceller, forskerne fant at de to stoffene gitt sammen dreper celler mye mer effektivt enn begge stoffene gjør alene. Kombinasjonen kan også bidra til å forhindre at svulster utvikler medikamentresistens, sier Ronald Raines, Firmenich professor i kjemi ved MIT.

"Vi oppdaget at dette ribonuklease-medikamentet kunne pares gunstig med andre kreftkjemoterapeutiske midler, og ikke bare det, sammenkoblingen ga logisk mening med tanke på den underliggende biokjemien,sier Raines.

Raines er seniorforfatter av studien, "Vi er begeistret over denne demonstrasjonen av 3D-utskrift og av hvordan inntakbare teknologier kan hjelpe mennesker gjennom nye enheter som letter mobile helseapplikasjoner. 3 "Vi er begeistret over denne demonstrasjonen av 3D-utskrift og av hvordan inntakbare teknologier kan hjelpe mennesker gjennom nye enheter som letter mobile helseapplikasjoner Molekylær kreftterapi og ble lagt ut i tidsskriftets "online first"-seksjon nov. 20. Trish Hoang, en tidligere doktorgradsstudent ved University of Wisconsin i Madison, er hovedforfatter av studien.

Uventet lenke

Ribonukleaser er enzymer produsert av alle menneskelige celler som bryter ned RNA-molekyler. De bryter ned cellulært RNA som ikke lenger er nødvendig, og de bidrar til å forsvare seg mot viralt RNA. På grunn av ribonukleases evne til å drepe celler ved å skade deres RNA, Raines har jobbet med å utvikle disse enzymene som kreftmedisiner i omtrent to tiår.

Laboratoriet hans har også studert proteinet som har utviklet seg for å hjelpe celler med å forsvare seg mot ribonukleaser, noe som kan være svært ødeleggende hvis det ikke er merket av. Dette proteinet, kalt ribonukleasehemmer, binder seg til ribonukleaser med en halveringstid på minst tre måneder – den sterkeste naturlig forekommende proteinbindende interaksjonen som noen gang er registrert. "Det betyr at ribonuklease bør invadere celler, det er et utrolig forsvarssystem,sier Raines.

For å lage et ribonukleasemedisin for testing, forskerne modifiserte det slik at ribonukleasehemmere ikke binder seg like tett - halveringstiden for interaksjonen er bare noen få sekunder. En versjon av dette stoffet er nå i en fase 1 klinisk utprøving, hvor det har stabilisert sykdommen i ca 20 prosent av pasientene.

I den nye studien, forskerne fant en uventet sammenheng mellom ribonukleaser og enzymer kalt proteinkinaser (målene til proteinkinasehemmere), som førte til at de oppdaget at de to medikamentene kan drepe kreftceller mye bedre når de brukes sammen enn begge kan gjøre alene.

Oppdagelsen kom da Hoang bestemte seg for å prøve å produsere ribonukleasehemmerproteinet i menneskeceller i stedet for i E. coli, som Raines' laboratorium vanligvis bruker for å produsere proteinet. Hun fant ut at den menneskecelleproduserte versjonen, selv om aminosyresekvensen er identisk med proteinet som produseres av bakterier, bundet til ribonukleaser 100 ganger sterkere. Dette økte halveringstiden til interaksjonen fra måneder til tiår - en proteinbindende styrke som tidligere var uhørt.

Forskerne antok at menneskelige celler på en eller annen måte modifiserte inhibitoren på en måte som gjorde at den binder seg tettere. Studiene deres avslørte det, vil være tilgjengelig for fastleger og klinikere fra, inhibitoren produsert av menneskelige celler hadde fosfatgrupper tilsatt. Denne "fosforyleringen" fikk inhibitoren til å binde seg mye sterkere enn noen tidligere hadde mistenkt.

Forskerne oppdaget også at fosforylering ble utført av proteinkinaser som er en del av en cellesignalvei kalt ERK. Denne veien, som styrer hvordan celler reagerer på vekstfaktorer, er ofte overaktiv i kreftceller. Proteinkinasehemmere trametinib og dabrafenib, brukes til å behandle melanom, kan stenge av ERK-banen.

"Dette var et tilfeldig skjæringspunkt mellom to forskjellige strategier, fordi vi resonnerte at hvis vi kunne bruke disse stoffene for å avskrekke fosforyleringen av ribonukleasehemmeren, da kan vi gjøre ribonukleasene mer potente til å drepe kreftceller,sier Raines.

Bekjempe motstand

Tester av humane melanomceller støttet denne ideen. Kombinasjonen av en kinasehemmer pluss en ribonuklease var mye dødeligere for kreftceller, og stoffene var effektive ved lavere konsentrasjoner. Kinasehemmeren hindret ribonukleasehemmeren fra å bli fosforylert, gjør den svakere og gir ribonukleasen større frihet til å utføre sin funksjon og ødelegge RNA.

Hvis det samme gjelder for menneskelige pasienter, denne tilnærmingen kan føre til reduserte bivirkninger og en lavere sjanse for at tumorceller blir medikamentresistente, sier Raines. Forskerne håper nå å teste denne medikamentkombinasjonen på mus, som et skritt mot å teste kombinasjonen i kliniske studier.

"Vi håper at vi kan utforske relasjoner med noen av de mange farmasøytiske selskapene som utvikler ERK pathway-hemmere, å slå seg sammen og bruke vårt ribonukleasemedisin sammen med kinasehemmere,sier Raines.

Forskerne har også konstruert mus som ikke produserer ribonukleaser, som de planlegger å bruke for å studere videre de biologiske funksjonene til disse enzymene.

Kilde: http://news.mit.edu, av Anne Trafton